［本站讯］近日，山东大学药学院、国家糖工程技术研究中心教授生举正在肝素多糖精准调控生物合成领域取得新突破。该研究首次报道了可编程硫酸化非动物源肝素多糖全酶法合成，并联合药物非临床评价平台首次系统完成了生物工程肝素动物体内生物等效性评价，为实现非动物源肝素多糖生物制造提供工程化方案。相关成果以“Wholly Enzymatic Programmable Sulfation in Non-Animal Heparin Synthesis”为题，发表于Cell出版社旗下期刊《生物技术趋势》（Trends in Biotechnology）。山东大学药学院博士研究生李怡为论文第一作者，生举正教授、山东省药学科学院邵华荣为共同通讯作者。
肝素类药物作为临床抗凝治疗的关键药物已有数十年历史，但目前原料生产仍主要依赖猪肠黏膜等动物组织提取，药物分子结构不均一且面临病原体污染和供应链中断的风险。该研究通过模型动物引导序列-结构-活性（MGSSA）策略与计算辅助定向理性迭代位点特异性突变（FRISM）技术，实现了肝素关键双功能酶——N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶（NDST）在微生物底盘中的高效活性表达，成功破解了肝素生物合成中N位点硫酸化精准引入的关键瓶颈；随后，基于精准可控的N-硫酸化平台，实现了硫酸化水平从30%至90%精准可编程的全酶法肝素多糖合成，合成产率达到0.85克/升；其中本研究所获得高硫酸化生物工程肝素抗Xa因子活性达212.5 IU/mg；大鼠药代动力学研究表明，生物工程肝素与现有临床药物具有相似的消除半衰期、AUC和清除率，展现出良好的体内活性和安全性。该平台从根本上规避了传统动物源肝素生产的供应链安全隐患，具备成为安全、可持续临床替代方案的潜力。
生举正教授团队长期聚焦肝素等糖胺聚糖工程化生物合成体系与创新药物开发研究，依托在生物合成体系、活性分子设计及药物开发等方向的系统积累，牵头承担“十四五”国家重点研发计划项目。团队在天然抗凝寡糖药物方向构建了覆盖均一寡糖至多糖完整层级的非动物源肝素类药物全合成技术体系。上述成果为新一代安全、可持续抗凝血药物开发奠定了关键技术基础。目前，团队正与行业龙头企业协同推进非动物源肝素的产业化应用及新一代抗凝血药物开发。
该研究获得国家重点研发计划（2023YFA0914300）和国家自然科学基金（22477068）的资助。
